ریسامان: خانه ریسندگی

Cover of "Junk DNA: A Journey Through the Dark Matter of the Genome" book
نویسنده: نِسا کَری

فهرست

۲. آن گاه که ماده تاریک به راستی به تاریکی می‌گراید

میزان بالای ژنوم که کار کدگذاری پروتئین خاصی را انجام نمی‌داد شوک‌آور بود. اما وسعت این پدیده بود که شگفت‌انگیز بود، نه خود این پدیده به خودی خود. دانشمندان برای سالهای طولانی می‌دانستند که در دی‌ان‌ای، محدوده‌هایی وجود دارد که کار کدگذاری هیچ پروتئینی رو انجام نمی‌دادند. در واقع، پس از این که ساختار خودِ دی‌ان‌ای آشکار شد، این یکی از نخستین چیزهای شگفت‌آور بزرگ بود. اما تقریبا هیچ کسی پیش‌بینی نمی‌کرد که ثابت شود که این مناطق چقدر اهمیت دارند یا این که این مناطق می‌توانند توضیحی برای بیماری‌های ژنتیکی معینی ارائه دهند.

در این جا ارزشمند است که نگاهی با جزئیات بیشتر به قطعه‌های سازنده ژنوم‌مان داشته باشیم. دی‌ان‌ای یک الفبا است و الفبای بسیار ساده‌ای هم هست. تنها از چهار حرف A، C، G و T درست شده است. این حروف به عنوان "باز" نیز شناخته می‌شوند. اما از آنجایی که سلول‌های ما، شمار بسیار زیادی دی‌ان‌ای در خود دارد، این الفبای ساده حجم شگفت‌انگیزی از داده‌ها را در خود حمل می‌کند. انسان‌ها سه میلیارد باز را از مادر و مجموعه مشابهی را از پدر به ارث می‌برند که کد ژنتیکی ما را تشکیل می‌دهد. به دی‌ان‌ای به چشم یک نردبان نگاه کنید که هر باز یکی از نرده‌ها را نمایندگی می‌کند، و هر نرده ۲۵ سانتی‌متری با دیگری فاصله دارد. این نردبان ۷۵ میلیون کیلومتر به درازا می‌کشد که تقریبا فاصله بین زمین و مریخ است. (بسته به جایگاه نسبی‌شان در مدار در روزی دارد که نردبان فرضی آنها را به هم وصل کرده است)

یک جور دیگری هم می‌شود به آن فکر کرد: گزارش شده است که تمام کارهای شکسپیر حاوی ۳،۶۹۵،۹۹۰ حرف است. این یعنی ما معادل کمی بیشتر از ۸۱۱ کتاب که هر یک به طول مجموعه آثار سخن‌سرای ایوان است از مادر و به همان اندازه از پدر دریافت می‌کنیم. این حجم بسیار بزرگی از معلومات است.

اگر تمثیل الفبای خود را کمی بیشتر ادامه دهیم، الفبای دی‌ان‌ای واژگانی را رمزگذاری می‌کند که سه حرف بیشتر ندارد. هر واژه سه حرفی به عنوان نگهدارنده یک اسید آمینه مشخص عمل می‌کند. می‌توان به ژن به عنوان توالی کلمات سه‌حرفی نگاه کرد که به عنوان رمزی برای یک توالی از اسید امینه عمل می‌کند که خود یک پروتئین را شکل می‌دهد. این روند در تصویر ۲.۱ خلاصه شده است.

هر یاخته معمولا حاوی دو رونوشت از هر ژن مشخص است. یکی از مادر و دیگری از پدر به ارث رسیده است. اما اگر چه تنها دو رنوشت از هر ژن در یک یاخته وجود دارد، همان یاخته می‌تواند هزاران هزار مولکول پروتئینی که ژن مشخصی آن را کدگذاری کرده درست

برای این که دو سازوکارِ توسعه‌دهنده در درون بیان ژن کار گذاشته شده است. توالی بازها در دی‌ان‌ای نقش الگوی مستقیم برای پروتئین را ندارد. در عوض، یاخته رونوشت‌هایی از ژن را درست می‌کند. این رونوشت‌ها بسیار همانند خودِ ژن دی‌ان‌ای هستند، اما سرتاسر همسان نیستند. ترکیب شیمیایی نسبتا متفاوتی دارند و با نام آر.اِن.اِی (اسید ریبونوکلئیک، به جای اسید دیاکسی‌ریبونوکلئیک در دی‌اِن‌اِی). تفاوت دیگر این است که در آر.اِن.اِی، باز T با باز U جایگزین شده است. دی.اِن.اِی از دو رشته تشکیل شده که با همدیگر از راه جفت‌های بازی متصل شده‌اند. می‌توانیم این را به شکل ریل راه‌آهن تجسم کنیم. دو ریل با یک پایه به هم وصل شده‌اند که یک ریل را به ریل دیگر پیونده زده‌اند. انگار که پایه‌ها دست همدیگر را گرفته باشند. این دو فقط با یک الگوی تعیین شده به هم دیگر پیوند می‌خورند. T درست A را می‌گیرد، C دست G را می‌گیرد. به دلیل این ترکیب، ما معمولا به دی‌اِن‌اِی با نام جفت بازی که به هم پیوند خورده‌اند ارجاع می‌دهیم. آر.اِن.اِی یک مولکول تک‌رشته‌ای است. تفاوت‌های اصلی بین دی.اِن.اِی و آر.اِن.اِی در تصویر ۲.۲. به نمایش گذاشته شده‌اند. یک یاخته می‌تواند هزاران رونوشت آر.اِن.اِی از یک ژن دی.اِن.اِی را به سرعت زیاد درست کند. این نخستین گام توسعه‌دهنده در بیان ژ است.

images
رابطه بین یک ژن و یک پروتئین. هر توالی سه‌حرفی در ژن کار رمزگذاری یک قطعه سازنده در پروتئین را انجام می‌دهد.

رونوشت‌های آر.اِن.اِی از یک ژن به خارج از دی.اِن.اِی در جای دیگری از یاخته منتقل می‌شوند و به آن سیتوپلاسم 1 گفته می‌شود. در این جای مشخص در یاخته، مولکول آر.اِن.اِی به عنوان جای نگهدارنده اسیدهای آمینه که یک پروتئین را شکل می‌دهد عمل می‌کند. هر مولکول آر.اِن.اِی چندین بار به عنوان یک الگو عمل می‌کند و این جاست که دومین گام توسعه‌دهنده در بیان آغاز می‌شود. در تصویر ۲.۳. این به شکل نموداری نشان داده شده

1 cytoplasm

images
تصویر ۲.۲ تابلوی بالا بیانگر دی.اِن.اِی است که دو رشته‌ای است. بازها (A, C, G و T) با جفت‌شدن دو رشته را به همدیگر متصل نگه داشته‌اند. A همیشه با T جفت می‌شود، و C همیشه با G جفت می‌شود. تابلوی پایین بیانگر آر.اِن.اِی است که تک‌رشته‌ای است. ستون فقرات رشته ترکیب‌بندی نسبتا متفاوتی با دی.اِن.اِی دارد که با سایه‌روشن متفاوت در تصویر نشان داده است. در آر.اِن.اِی، پایه T با پایه U جایگزین شده است.

می‌توان این را با کمک تشبیه الگوی بافندگی از فصل ۱ تجسم کرد. ژن دی.اِن.اِی الگوی بافندگی اصلی است. این الگو می‌تواند چندین بار فوتوکپی شود که به مانند تولید آر.اِن.اِی است. رونوشت‌ها می‌توانند به انسان‌های مختلفی فرستاده شوند که هر کدام می‌توانند همان الگو را چندین بار ببیافند که به مانند ساخت پروتئین است. مدل ساده اما موثری است که کار می‌کند؛ یک الگوی مبتکارانه به این انجامید که پای سربازان بسیاری در جنگ جهانی دوم گرم بماند.

images
تصویر ۲.۳ تنها یک رونوشت از یک دی.اِن.اِی در هسته یاخته به عنوان الگویی برای ساختن رونوشت‌های گوناگون از مولکول آر.اِن.اِی پیام‌رسان به کار می‌رود. آنگاه، هر یک می‌توانند به عنوان دستورالعمل‌های ساخت یک پروتئین عمل کنند. رونوشت‌های گوناگون از یک پروتئین می‌تواند از هر مولکول آر.اِن.اِی پیام رسان ساخته شود. بنابراین در ساخت پروتئین از یک کد دی.اِن.اِی، دو گام تقویت‌کننده رخ می‌دهد. در راستای ساده کردن تصویر، تنها یک رونوشت از هر ژن نمایش داده شده است. اگر چه معمولا دو رونوشت هست که هر کدام از یکی از والدین به ارث گرفته شده است.

مولکول آر.اِن.اِی به عنوان مولکول پیام‌رسان عمل می‌کند که یک توالی ژن را از دی.اِن.اِی به کارخانه ساخت پروتئین منتقل می‌کنند. از این رو منطقی است که آن را آر.اِن.اِیِ پیام‌رسان بدانیم.

بیرون کشیدنِ چرت و پرت‌ها

تا اینجا، همه چیز ممکن است صاف و پوست‌کنده به نظر بیاید ولی دانشمندان تقریبا خیلی وقت پیش کشف کردند که پیچیدگی عجیب و غریبی در این باره هست. بیشتر ژن‌ها به دو بخشی

وقتی که یاخته آر.اِن.اِی می‌سازد، در ابتدا همه حرفهای دی.اِن.اِی در یک ژن، حتا بخشهایی که کدگذاری هیچ آمینو اسیدی را انجام می‌دهد را رونویسی می‌کند. اما آنگاه یاخته تمام بخشهایی که کدگذاری پروتئینی را انجام نمی‌دهد پاک می‌کند که پیام‌رسان آر.اِن.اِی پایانی یک مجموعه دستورالعمل درست برای پروتئین نهایی باشد. این روند پیرایش خوانده می‌شود و تصویر ۲.۴ به صورت نموداری نشان داده است که این روند چگونه رخ می‌دهد.

همان گونه که تصویر ۲.۴ نشان می‌دهد، یک پروتئین از قطعات ماژول‌مانندی از داده‌ها کدگذاری شده است. این سیستم ماژولار به یاخته انعطاف‌پذیری بالایی در این که چگونه آر.اِن.اِی را پردازش کند می‌دهد. این روند می‌تواند ماژول‌هایی را تغییر دهد که با هم پیوند می‌خورند تا یک مولکول آر.اِن.اِی پیام‌رسان ساخته شود که محدوده‌ای از پیام‌رسان‌های نهایی را می‌سازند که کدگذاری مجموعه مرتبط ولی نه الزما مشابه از پروتئین‌ها را انجام می‌دهد. تصویر ۲.۵ این روند را نشان داده است.

images
تصویر ۲.۴ در گام ۱، دی‌اِن‌اِی به درون آر.اِن.اِی رونویسی می‌شود. در گام ۲، آر.اِن.اِی به شکلی پردازش می‌شود که تنها بخشهایی که کدگذاری اسید آمینو رو انجام می‌دهند با هم پیوند زده شده‌اند. این بخشها با کادرهایی که حروف الفبا در آن است نشانه‌گذاری شده است.

در ابتدا بخشهای خزعبلاتی که بین بخشهایی از یک ژن که کدگذاری اسیدهای آمینو رو انجام می‌دهد قرار دارند چیزی مگر چرت و پرت یا زباله به شمار نمی‌آمدند. به آنها دی.اِن.اِی به درد نخوردنی یا زباله گفته می‌شود و تقریبا به طور کامل به عنوان بخشهای نامربوط کنار گذاشته می‌شدند. همان گونه که پیش از این گفته شد از این جا به بعد ما واژه "به درد نخوردنی" را برای اشاره به هر دی.اِن.اِی که پروتئینی را کدگذاری نمی‌کند به کار می‌بریم

images
تصویر ۲.۵ یک مولکول آر.اِن.اِی می‌تواند به شکلهای گوناگونی پردازش شود. در نتیجه، بخشهای گوناگون کدگذاری‌کننده اسید آمینو می‌تواند به هم پیوند داده شوند. این کار اجازه می‌دهد که نسخه‌های مختلف مولکول پروتئین از یک ژن دی.اِن.اِی اصلی ساخته شود.

اما هم اکنون ما می‌دانیم که این بخشها می‌توانند تاثیر بسیار شگرفی داشته باشند. در آتاکسی فردریش که با آن در فصل ۱ آشنا شدیم، عامل اختلال یک انبساط غیرمعمول از تکرارهای GAA در یکی از بخشهای به درد نخوردنی است که در بین دو بخشی نشسته که کار کدگذاری اسید آمینه را انجام می‌دهند. چنین چیزی این سوال کاملا معقول را در میان کشید که اگر جهش روی توالی اسید آمینه تاثیری نمی‌گذارند، چرا در برخی از کسانی که این جهش را دارند چنان عوارض ناتوان‌کننده‌ای درست می‌ک؟

جهش رخ‌داده در ژن آتاکسی فردریش در ناحیه به درد نخوردنی بین دو بخش نخست کدگذاری‌کننده اسید آمینو نشسته است. در تصویر ۲.۵ بین دو ناحیه نام‌گذاری شده به اسم D و E می‌باشد. یک ژن معمولی چیزی بین پنج تا ۳۰ تکراری GAA را دارست اما یک ژن جهش‌یافته چیزی بین ۷۰ و حتا تا ۱۰۰۰ الگوی تکراری GAA دارند. 2 پژوهشگران نشان دادند که وقتی یاخته‌ها شامل این تکرار انبساط‌یافته هستند، ساختن آر.اِن.اِی پیام‌رسان که ژن آنها را کدگذاری کرده است را متوقف می‌کند. از آن رو که آر.اِن.اِی پیام‌رسان ساخته نمی‌شود، آنها پروتئین را هم نمی‌توانند بسازند. اگر رونوشتِ الگوهای بافندگی را بیرون نفرستید، جوراب گیر سربازان نمی‌آید

در واقع، یاخته‌ها حتا نسخه طولانیِ پالایش نشده از آر.اِن.اِی را هم نمی‌سازند. انبساط دراز GAA به عنوان منطقه "چسبان" عمل می‌کند که جلوی انجام رونوشت‌های خوب از دی.اِن.اِی را می‌گیرد. مشابه این که بخواهیم رونوشتی از یک مستند ۵۰ صفحه‌ای درست کنیم، اما صفحه چهار تا دوازده به هم چسبیده شده باشند. برگه‌ها وارد دستگاه فوتوکپی نمی‌شوند، و برای آن مستند مشخص روند با گیر کردن پایان می‌پذیرد. در مورد ژن آتاکسی فردریش، رونوشت انجام نشدن به معنای این است که آر.اِن.اِی هم نخواهد بود که به معنای این است که پروتئینی هم نخواهد بود.

کاملا واضح نیست که چرا نبود پروتئینی که ژن آتاکسی فردریش را می‌سازد سبب عوارض بیماری می‌شود. به نظر می‌رسد که پروتئین در روند جلوگیری از تجمع آهن در بخشهای گوناگون یاخته که نیرو تولید می‌کنند نقش داشته باشد. وقتی که یک یاخته از تولید پروتئین باز می‌مانند، آهن به میزانی افزایش پیدا می‌کنند که مسموم‌کننده است. به نظر می‌رسد که برخی از گونه‌های یاخته‌ها به نسبت یاخته‌های دیگر حساسیت بیشتری به میزان آهن دارند که همین یاخته‌ها آنهایی هستند که در این بیماری آسیب می‌بینند.

یک سازکارِ مرتبط اما متفاوت، عامل سندرم ایکس شکننده است که نوعی از ناتوانایی یادگیری است که در فصل ۱ با آن برخورد کردیم. جهش رخ‌داده در سندرم ایکس شکننده انبساط تکرارهای سه‌حرفی CCG است. در وضعیت مشابهی با جهش آتاکسی فردریش، اگر چه معمولا پانزده تا ۶۵ تکرار در یک کروموزوم معمولی وجود دارد، ولی در کروموزومِ حاملِ جهش سندرم ایکس شکننده چیزی بین ۲۰۰ تا چند هزار کپی هست. 5 و 6 اما در مقایسه با آتاکسی فردریش، انبساط سندرم ایکس شکننده در جای دیگری از ژن نشسته است. این جهش پیش از اولین ناحیه کدگذاری‌کننده اسید آمینه، در بخشِ به درد نخوردنی در سمت چپ قطعه D در تصویر ۲.۵ افتاده است. وقتی که تکرارهای به درد نخوردنی بسیار بزرگ می‌شوند، هیچ پیام‌رسان آر.اِن.اِی ساخته نمی‌شود و در نتیجه هیچ پروتئینی از این ژن نیز ساخته نمی‌شود.

کارکرد پروتئین سندرم ایکس شکننده این است که مولکول‌های گوناگون آر.اِن.اِی را در اطراف یاخته حمل کنند. به این ترتیب آنها به جاهای درست برده شده و این که چگونه این آر.اِن.اِی‌ها پردازش می‌شوند و چگونه آنها پروتئین می‌سازند. اگر پروتئین سندرم ایکسی نیست، مولکول‌های آر.اِن.اِی دیگر به درستی تنظیم نشده‌اند، و این نقش ویران‌گری در عملکرد عادی یاخته بازی می‌کند.8 به دلایلی که مشخص نیست، به نظر می‌رسد نِرون‌های مغز نسبت به این تاثیر بسیار حساس هستند، از این رو است که در این اختلال ناتوانی یادگیری دیده می‌شود.

یک تمثیل روزمره می‌تواند به تجسم این کمک کند. در بریتانیا، مقدار نسبتا کمی برف می‌تواند شبکه‌های حمل و نقل رو از کار بیاندازد. برف روی جاده را می‌پوشاند و ریل‌های راه‌آهن از حرکت ماشین و قطار جلوگیری می‌کند. وقتی که این رخ می‌دهد، مردم دیگر نمی‌توانند به محل کار خود رفته و سبب درست شدن انواع و اقسام مشکلات می‌شوند. نمی‌توان مدارس را باز کرد، پیک‌ها نمی‌توانند بسته‌های پستی را تحویل دهند، بانک‌ها نمی‌توانند پول نقد توزیع کنند و مشکلاتی مانند آن. یک پیشامد اولیه - برف - عواقب مختلفی دارد چرا سامانه‌های حمل و نقل جامعه را ویران می‌کند. چیزی شبیه به این در سندروم ایکس شکننده رخ می‌دهد. دقیقا مانند برف روی جاده و ریل‌های قطار، اثر جهش صورت گرفته این است که سامانه حمق و نقل داخل یاخته را به هم بریزد که عواقب زنجیره‌ای دارد.

خاموش کردن بیان یک ژن مشخص گام کلیدی در آسیب‌شناسی هم آتاکسی فردریش و هم سندرم ایکس شکننده است. نمونه‌های بسیار نادری از هر دو بیماری، دلیل تایید کننده این فرضیه را ارائه می‌دهند. دسته کوچکی از بیماران هستند که تکرارهای موجود در مناطق دور ریختنی دی.اِن.اِی به همان اندازه‌ای است که در بیشتر بیماران سالم دیده می‌شود. در این بیماران، جهش‌هایی در مناطقی رخ داده که توالی کدگذاری اسید آمینو را انجام می‌دهند. این تغییرات مشخص در توالی اسیدهای آمینه در واقع تولید پروتئین برای یاخته را غیر ممکن می‌سازد. به عبارت دیگر، اهمیتی ندارد که چرا پروتئین بیان پیدا نکرده است. اگر بیان نکرده باشد، بیمار دچار عوارضش است.

تا فکر می‌کردید که تئوری خوبی دارید...

تا این جا به نظر می‌رسد که الگوی صاف و پوست‌کنده‌ای در حال شکل‌گیری است. می‌توانیم گمان‌پردازی کنیم که انبساطات در مناطق دور ریختنی تنها از این رو اهمیت دارند که سبب تولید دی.اِن.اِی ناهنجار می‌شوند. یاخته‌ها این دی.اِن.اِی را به درستی به کار نبرده‌اند که به نبودِ پروتئین‌های مهمِ مشخصی شده است. می‌توانیم این ایده را مطرح کنیم که این مناطق دور ریختنی بی‌اهمیت بوده و هیچ نقش ژرفی در یاخته ندارند.

اما چیزی هست که علیه این ایده استدلال می‌کند. میزان تکرارهای رایج هر دو آتاکسی فردریش و سندرم ایکس آشفته در تمام جمعیت انسانی دیده می‌شود و در خلال فرگشت انسانی نیز باقی مانده است. اگر این نقاط کاملا چرند بودند ما توقع داشتیم که به طور تصادفی در مرور زمان تغییر یابند، اما تغییر نیافته‌اند. معنیش این است که تکرارهای معمول عملکردی دارند.

اما ریگ اصلی در این کفش ژنتیکی از دیستروفی ماهیچه‌ای، اختلالی که در فصل ۱ با آن آشنا شدیم می‌آید. انبساط دیستروفی ماهیچه‌ای همین طور که به نسل‌های پایین‌تر منتقل می‌شود بزرگتر می‌شود. کروموزوم والد ممکن است حاوی ۱۰۰ بار تکرار توالی CTG یکی از پس دیگری باشد. اما وقتی که آن را به فرزندشان منتقل می‌کنند، ممکن است این قدر انبساط پیدا کند که توالی CTG ۵۰۰ بار تکرار شود. همین‌طور که تعداد تکرارهای CTG بزرگتر می‌شود، بیماری وخیم‌تر و وخیم‌تر می‌شود. این چیزی نیست که ما توقع داشته باشیم رخ دهد اگر که انبساط فقط ژن‌های نزدیک خودش را غیرفعال کند. تمام یاخته‌های کسی که دیستروفی ماهیچه‌ای دارد دو رونوشت از ژن را دارا است. یکی تعداد عادی از تکرارها را در خود داشته و دیگری تعداد انبساط‌یافته را در خود دارند. بنابراین، یک رونوشت از ژن باید همیشه مقدار درست از پروتئین را تولید کند. معنیش این است که بیشترین حدی که میزان کلی پروتئین می‌تواند پایین بیاید حدود ۵۰ درصد است.

می‌توانیم فرضیه‌پردازی کنیم که همان طور که تکرارها طولانی‌تر می‌شود، به طور فزاینده‌ای، میزان بیان ژن جهش‌یافته کاهش پیدا می‌کند. این می‌تواند به کاهش تدریجی در میزان کلی پروتئین تولید شده منجر شود. محدوده این کاهش می‌تواند چیزی بین یک درجه کاهش برای گستره‌های کوچک‌تر تا ۵۰ درصد کاهش کلی برای انبساط‌های بزرگتر شود. این می‌تواند منجر به عوارض متفاوتی شود. مشکل این جاست که هیچ بیماری ارثی ژنتیکی مانند این وجود ندارد. ما بیماری‌های مشابه این را تقریبا هیچ وقت نمی‌بینیم که در آن تغییرات بسیار جزئی در بیان ژن منجر به تاثیرات بسیار بزرگی شود. (همه بیمارانی که این انبساط را دارند، دچار عارضه‌ها می‌شوند)، اما با چنین تغییرات ریزه‌کاری بین بیماران (هر چه که انبساط‌ها طولانی‌تر می‌شود عوارض وخیم‌تر می‌شوند)

بررسی این که در چه جایی از ژن دیستروفی ماهیچه‌ای این انبساط رخ می‌دهد ارزشمند است. دقیقا در اواخر ژن، جایی پس از آخرین منطقه کدگذاری اسید آمینه می‌باشد. در تصویر ۲.۵، این منطقه بر روی خط افقی در سمت راست جعبه G است. در نتیجه تمام منطقه کدگذاری اسید آمینه می‌تواند به داخل آر.اِن.اِی رونویسی شود پیش از این که سامانه رونویسی با انبساط مواجه گردد.

هم اکنون برای ما روشن است که حتا خودِ انبساط هم داخل آر.اِن.اِی رونویسی می‌شود. انبساط حتا وقتی که آر.اِن.اِی طولانی پردازش شده تا به آر.اِن.اِی پیام‌رسان تبدیل شود هم حفظ می‌شود. آر.اِن.اِی پیام‌رسانِ دیستروفی ماهیچه‌ای کار غیر عادی‌ای انجام می‌دهد. به تعداد زیادی از مولکول‌های پروتئینی که در داخل یاخته وجود دارند متصل می‌شود. هر چه که انبساط بزرگتر باشد، مولکول‌های پروتئین بیشتری به بند در می‌آیند. آر.اِن.اِی پیام‌رسان دیستروفی ماهیچه‌ای به شکلی همانند اسفنج عمل کرده و پروتئین‌های بیشتر و بیشتری را پاک‌سازی می‌کند. پروتئین‌هایی که به انبساط در آر.اِن.اِی پیام‌رسان دیستروفی ماهیچه‌ای می‌چسبند مسئولیت تنظیم کردن مولکول‌های دیگر پیام‌رسان آر.اِن.اِی را دارند. آنها بر این که مولکول‌های آر.اِن.اِی پیام‌رسان با چه کیفیتی در یاخته منتقل شوند، آر.اِن.اِی پیام‌رسان چه مدتی در داخل یاخته سالم می‌ماند، و این که با چه کارآمدی پروتئین‌ها را کدگذاری می‌کنند تاثیر می‌گذارند. اما اگر تمامی این تنظیم‌کنندگان به دست انبساط‌هایِ ژنِ دیستروفی ماهیچه‌ای پاک‌سازی شوند، دیگر برای انجام کار معمول خود در دسترس نیستند. تصویر ۲.۶ این وضعیت را نشان می‌دهد.

اینجا هم تشبیه کارساز است. شهری را تصور کنید که تمام اعضای نیروی پلیس مشغول کنترل شورشی در تنها یک نقطه شهر می‌باشند. دیگر هیچ افسری باقی نمی‌ماند که کار معمول نظارت بر شهر را انجام دهد، و دزدان خانه و ماشین در جاهای دیگر شهر به ولگردی و قانون شکنی خود در جاهای دیگر می‌پردازند. همین قاعده در یاخته‌های فردی که جهش دیتسروفی ماهیچه‌ای دارد جاری است. انبساط توالی تکراری CTG در یک ژن منفرد - ژنِ دیتسروفی ماهیچه‌ای - در نهایت منجر به نبودِ تنظیم‌کنندهِ شمار بسیاری از ژن‌های دیگر در یاخته می‌شود.

تصویر ۲.۶ تابلوی بالایی وضعیت معمولی را نشان می‌دهد. پروتئین‌های مشخصی که با نشانه V نمایش داده شده‌اند، به مناطق تکرارهای CTG پیام‌رسان آر.اِن.اِی دیتسروفی ماهیچه‌ای متصل می‌شوند. کلی از این مولکول‌های پروتئین برای متصل شدن در دسترس هستند که به آر.اِن.اِی‌های پیام‌رسان متصل شده و آنها را تنظیم کنند. در تابلوی پایینی، توالی CTG چندین بار در آر.اِن.اِی پیام‌رسان جهش‌یافته دیستروفی ماهیچه‌ای تکرار شده است. این سبب پاک‌سازی پروتئین‌های مشخصی شده و در نتیجه پروتئین‌های کافی برای تنظیم سایر آر.اِن.اِی‌های پیام‌رسان باقی نمی‌ماند. برای شفافیت بیشتر، تنها شمار بسیار اندکی از تکرارها نمایش داده شده‌اند. در بیمارانی که وضعیت وخیمی دارند، ممکن است که شمارشان به هزاران بار برسد.

این به این خاطر است که انبساط پروتئین‌ها هر چه که بزرگتر می‌شود، پروتئین‌های متصل بیشتر و بیشتری را پاک‌سازی می‌کند. این منجر به به‌هم‌ریختگی پیام‌رسان‌های آر.اِن.اِی بیشتری می‌شود که در عملکرد یاخته‌ای شمار فزاینده‌ای از آر.اِن.اِی‌های پیام‌رسان اختلال می‌آورد. این در نهایت این منجر به محدوده وسیعی از عوارضی می‌شود که در بیمارانی که اختلال دیستروفی ماهیچه‌ای را دارند دیده می‌شود و توضیح می‌دهد که چرا بیماری که بیشتری تکرارها را دارند عوارضی و مشکلات کلینیکی وخیم‌تری را دارند.

همان طور که در آتاکسی فردریش و سندرم ایکس شکننده دیدم، توالی‌های طبیعی CTG در ژن دیستروفی ماهیچه‌ای با جدیت در تکامل انسانی حفظ شده است. این مسئله با این جور در می‌آید که این ژن‌ها نقش کاربردی و سالمی دارند. ما حتا از درستی این حرف بیشتر به خاطر پروتئینی که به تکرارها در آر.اِن.اِی پیام‌رسان وصل می‌شود قانع شده‌ایم. این پروتئین‌ها به تکرارهای کوتاه‌تر هم که در ژن‌های سالم هم حاضر هستند وصل می‌شوند. فقط پروتئین‌ها به توالی کوتاه‌تر به همان فراوانی وصل نمی‌شوند که وقتی که تکرارها انبساط پیدا کرده باشند.

از نمونه دیستروفی ماهیچه‌ای روشن می‌شود که دلیلی وجود دارد که مولوکول‌های آر.اِن.اِی پیام‌رسان حاوی مناطقی است که کدگذاری پروتین را انجام نمی‌دهد. این مناطق برای تنظیم این که آر.اِن.اِی‌های پیام‌رسان چگونه توسط سلول‌ها به کار گرفته می‌شوند اهمیت دارند و باز هم لایه دیگری برای کنترل و تنظیم ریزه‌کاری‌های میزان پروتئینی هستند که در نهایت باید از یک قالب ژن دی.اِن.اِی تولید شود. ولی تقریبا ۱۰ سال پیش از انتشار توالی ژنوم انسانی جهش دیستروفی ماهیچه‌ای شناسایی شد و در آن زمان هیچ کس تصور پیچیدگی فوق‌العاده این جهش و این که روزی مشخص خواهد شد که تنظیم ریزه‌کارانه این متغییر چقدر مهم است.